|
Thông tin thành phần |
Hàm lượng |
|---|---|
|
Empagliflozin |
25mg |
|
Linagliptin |
5mg |
Glyxambi là thuốc phối hợp cố định liều của empagliflozin và linagliptin, được chỉ định cho bệnh nhân trưởng thành trên 18 tuổi mắc đái tháo đường týp 2 nhằm:
Nhóm dược lý điều trị: Phối hợp các thuốc hạ glucose máu đường uống, mã ATC: A10BD19
Phối hợp empagliflonzin/linagliptin
Cơ chế tác dụng của empagliflonzin, không phụ thuộc vào con đường vận chuyển insun và chức năng là bào β khác biệt và bổ sung cơ chế tác dụng của các thuốc điều trị đại tháo đường týp 2 hiện nay (T2DM). Do đó, hiệu quả của empagliflozin được nhận thấy là hỗ trợ cho tất cả các thuốc có cơ chế tác dụng khác, như các thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).
Phối hợp empagiflozin và linagliptin, sau khi uống liều đơn, cho thấy tác dụng kiểm soát đường huyết tốt hơn (OGTT) so với từng thuốc riêng biệt đã được thử nghiệm trên chuột đài tháo đường ZDF. Điều trị dài ngày bằng empagiflozin kết hợp với linagliptin cải thiện có ý nghĩa mức độ nhạy cảm với insulin (được thử nghiệm kẹp đẳng đường tăng insulin huyết) trên chuột đài tháo đường db/db. Mức độ nhạy cảm với insulin được cải thiện cao hơn và ý nghĩa khi dùng dạng phối hợp so với đơn trị liệu từng thành phần.
Empagliflozin
Empagliflozin là chất ức chế cạnh tranh có hồi phục và chọn lọc cao với SGLT2 với IC50 = 1,3 nM. Thuốc có mức độ chọn lọc gấp 5000 lần trên SGLT1 ở người, là protein vận chuyển chịu trách nhiệm hấp thu glucose ở ruột.
Empagliflozin thông qua ức chế thận tái hấp thu glucose, làm tăng thải từ glucose qua nước tiểu dẫn đến hạ glucose máu sau khi dùng liều đơn cũng như sau điều trị kéo dài. Ngoài ra, tác dụng thải trừ glucose qua đường niệu của empagliflozin dẫn đến mất năng lượng thể hiện qua việc làm giảm trọng lượng cơ thể.
Empagliflozin cải thiện việc kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân T2DM bằng cách giảm tái hấp thu glucose ở thận.
Lượng glucose bị thải trừ ở thận thông qua cơ chế liên hợp glucuretic phụ thuộc vào nồng độ glucose trong máu tốc độ lọc cầu thận. Thông qua việc ức chế SGLT-2 ở bệnh nhân T2DM và tăng glucose máu, lượng glucose thận được thải trừ vào nước tiểu.
Cơ chế tác dụng không phụ thuộc insulin của empagliflozin dẫn đến nguy cơ thấp gây hạ glucose máu.
Tăng thải trừ glucose qua nước tiểu với empagliflozin đi kèm theo tác dụng lợi niệu nhẹ góp phần giảm huyết áp nhẹ và kéo dài.
Linagliptin
Linagliptin là một chất ức chế enzym DPP-4, enzym tham gia vào quá trình bất hoạt các homone incretin GLP-1 (peptid-1 tương tự glucagon, polypeptid hướng insulin phụ thuộc glucose). Linagliptin gắn mạnh với DPP-4 hồi phục, dẫn đến sự gia tăng liên tục và kéo dài nồng độ incretin có hoạt tính. Linagliptin gắn chọn lọc với DPP-4 là ức chế chọn lọc trên 10.000 lần so với hoạt tính trên DPP-8 hoặc DPP-9 in vitro. GLP-1 và GIP tăng sinh tổng hợp insulin và tăng tiết insulin từ các tế bào beta đảo tụy khi nồng độ glucose trong máu bình thường và tăng lên. Hơn nữa, GLP-1 cũng làm giảm bài tiết glucagon từ tế bào alpha đảo tụy, dẫn đến làm giảm lượng glucose tại gan.
Linagliptin làm tăng tiết insulin và giảm tiết glucagon một cách không phụ thuộc vào glucose do đó làm cải thiện định nội môi glucose.
Empagliflozin
Hấp thu
Sau khi dùng đường uống, empagliflozin được hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện với tmax trung bình 1,5 h sau khi uống. Nồng độ thuốc trong huyết tương giảm theo hai pha với pha phân bố nhanh và pha kết thúc tương đối chậm.
Với liều 1 lần/ngày, nồng độ của empagliflozin trong huyết tương đạt trạng thái ổn định ở liều thứ năm. Nồng độ thuốc trong tuần hoàn tăng tỷ lệ với liều đối với liều đơn và trạng thái ổn định cho thấy dược động học tuyến tính với thời gian.
Một bữa ăn nhiều chất béo, giàu năng lượng trước khi uống empagliflozin 25 mg dẫn đến nồng độ thuốc trong tuần hoàn giảm nhẹ so với khi uống thuốc lúc đói. Ảnh hưởng này được xem như không có ý nghĩa lâm sàng và empagliflozin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Phân bố
Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái ổn định được ước tính là 73,8l dựa trên phân tích dược động học quần thể. Sau khi người tình nguyện khỏe mạnh dùng đường uống dung dịch [14C] - empagliflozin, thuốc phân bố trong hồng cầu khoảng 36,8% và gắn với protein huyết tương 86,2%.
Chuyển hóa
Không có chất chuyển hóa chính của empagliflozin được tìm thấy trong huyết tương người và các chất chuyển hóa có mặt nhiều nhất là 3 dạng liên hợp glucuronide (2-0, 3-0, và 6-O-glucuronide). Nồng độ trong tuần hoàn
của mỗi chất chuyển hóa dưới 10% tổng số các thành phần liên quan đến thuốc. Các nghiên cứu in vitro cho thấy con đường chuyển hóa chính của empagliflozin trên người là liên hợp glucuronid bởi uridin 5'-diphospho-glucuronosyltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 và UGT1A9.
Thải trừ
Thời gian bán thải thải pha cuối biểu kiến của empagliflozin được ước tính là 12,4 giờ và độ thanh thải đường uống biểu kiến là 10,6 l/giờ dựa trên các phân tích được động học quần thể. Sự biến thiên giữa các cá thể và thặng dư của độ thanh thải empagliflozin đường uống tương ứng là 39,1% và 35,8%. Giống với thời gian bán thải, lên đến 22% thuốc được tích lũy, đối với AUC huyết tương, được ghi nhận ở trạng thái ổn định. Sau khi người tình nguyện khỏe mạnh uống dung dịch [14C] - empagliflozin, khoảng 95,6% hoạt tính phóng xạ liên quan đến thuốc bị thải trừ qua phân (41,2%) hoặc nước tiểu (54,4%). Phần lớn hoạt tính phóng xạ liên quan đến thuốc được tìm thấy trong phân dưới dạng thuốc gốc không biển đổi và khoảng một nửa hoạt tính phóng xạ liên quan đến thuốc được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng thuốc gốc không biến đổi.
Linagliptin
Hấp thụ
Sau khi dùng đường uống, linagliptin được hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được với tmax trung bình là 1,5 giờ sau khi uống.
Sau khi uống 1 lần/ngày, nồng độ thuốc trong huyết tương đạt trạng thái ổn định sau liều thứ ba. AUC trong huyết tương tăng khoảng 33% sau khi dùng các liều 5 mg ở trạng thái ổn định so với khi dùng liều đầu tiên. Hệ số biến đổi đối với AUC giữa các cá thể và trên từng cá thể là nhỏ (tương ứng 12,6% và 28,5%). Diện tích dưới đường cong huyết tương tăng ít hơn so với tỷ lệ liều.
Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin khoảng 30%. Khi linagliptin được dùng đồng thời với bữa ăn nhiều chất béo, giàu năng lượng, không thấy có ảnh hưởng đến dược động học biểu hiện trên lâm sàng của thuốc, linagliptin có thểđược dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Phân bố
Do gắn với các mô, thể tích phân bổ biểu kiến trung bình ở trạng thái ổn định sau khi dùng liều đơn 5 mg đường tĩnh mạch linagliptin cho người tình nguyện khỏe mạnh vào khoảng 1110 lít, cho thấy linagliptin phân bố rộng vào các mô. Linagliptin gắn với protein huyết tương phụ thuộc vào nồng độ, giảm từ khoảng 99% ở nồng độ 1 nmol/l xuống 75 - 89% ở nồng độ ≥ 30 nmol/l, cho thấy khả năng gắn bão hòa với DPP-4 khi tăng nồng độ của linagliptin. Ở các nồng độ cao, khi DPP-4 được bão hòa hoàn toàn, 70 - 80% linagliptin gắn với các protein khác ngoài DPP4 trong huyết tương, do đó 20-30% không gắn với protein huyết tương.
Chuyển hóa
Chuyển hóa đóng vai trò ít quan trọng trong thải trừ linagliptin. Sau khi uống [14C] linagliptin liều 10 mg, chỉ 5% của hoạt tính phỏng xạ được thải trừ qua nước tiểu. Chất chuyển hóa chính lưu hành trong tuần hoàn chiếm 13,3% lượng linagliptin ở trạng thái ổn định không có tác dụng dược lý và do đó không đóng góp vào hoạt tính ức ch DPP - 4 huyết tương của linagliptin.
Thải trừ
Nồng độ thuốc trong huyết tương giảm theo ít nhất 2 pha với thời gian bán thải pha cuối dài (trên 100 giờ), chủ yếu Để liên quan đến khả năng gắn chặt, có thể bão hòa của linagliptin với DPP-4 và không liên quan đến tác dụng tích lũy của thuốc. Thời gian bản thải đủ dài cho tích lũy được xác định từ đường uống linagliptin 5 mg liều lặp lại là khoảng 12 giờ.
Sau khi người tình nguyện khỏe mạnh uống linagliptin [14C], khoảng 85% hoạt tính phóng xạ được uống thải trừ qua phân (80%) hoặc nước tiểu (5%) trong vòng 4 ngày sau khi uống. Độ thanh thải thận ở trạng thái ổn định là khoảng 70 ml/phút.
Thuốc Glyxambi dạng viên nén bao phim dùng đường uống, có thể được dùng cùng hoặc không cùng thức ăn và vào bất cứ thời điểm nào trong ngày.
Liều khuyến cáo
Liều khởi đầu của Glyxambi được khuyến cáo là 10 mg/5 mg (empagliflozin 10mg/ linagliptin 5mg), 1 lần/ngày.
Ở bệnh nhân dung nạp Glyxambi 10mg/5mg uống 1 lần/ngày và cần kiểm soát thêm đường huyết, liều có thể tăng lên Glyxambi 25 mg/5mg (empagliflozin 25 mg/linagliptin 5mg), uống 1 lần/ngày.
Bệnh nhân suy thận
Không khuyến cáo sử dụng Glyxambi cho bệnh nhân có mức lọc cầu thận eGFR < 30 ml/phút/1,73 m2.
Không cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân có mức lọc cầu thận eGFR ≥ 30 ml/phút/1,73 m2.
Bệnh nhân suy gan
Không khuyến cáo hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan.
Bệnh nhân cao tuổi
Khuyến cáo không cần hiệu chỉnh liều theo tuổi. Kinh nghiệm điều trị cho bệnh nhân từ 85 tuổi trở lên còn hạn chế do vậy không khuyến cáo bắt đầu điều trị bằng Glyxambi cho nhóm quần thể bệnh nhân này.
Trẻ em
Độ an toàn và hiệu quả của Glyxambi ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Không khuyến cáo sử dụng Glyxambi bệnh nhân dưới 18 tuổi.
Điều trị phối hợp
Khi dùng Glyxambi phối hợp với một sulphonylurea hoặc insulin, có thể cân nhắc dùng sulphonylurea hoặc insulin liều thấp hơn để giảm nguy cơ hạ đường huyết.
Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.
Quá liều
Trong các thử nghiệm lâm sàng được kiểm soát trên người tình nguyện khỏe mạnh, liều đơn lên đến 800 mg empagliflozin, gấp 32 lần liều hãng ngày được khuyến cáo, đã được dung nạp tốt.
Trong các thử nghiệm lâm sàng được kiểm soát trên người tình nguyện khỏe mạnh, liều đơn lên đến 600 mg linagliptin (gấp 120 lần liều hàng ngày được khuyến cáo) đã được dung nạp tốt. Chưa có kinh nghiệm về dùng liều trên 600 mg ở người.
Điều trị
Khi gặp biến cố quá liều, nên sử dụng các biện pháp hỗ trợ thông thường như loại bỏ phần thuốc chưa được hấp thu ở đường tiêu hóa, theo dõi lâm sàng và thực hiện các can thiệp y khoa theo chỉ định.
Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.
Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.
Tổng số 2173 bệnh nhân bị đái tháo đường týp 2 được điều trị trong các thử nghiệm lâm sàng để đánh giá độ an toàn của Glyxambi, trong đó 1005 bệnh nhân được điều trị bằng Glyxambi. Trong các thử nghiệm làm sàng, bệnh nhân được điều trị đến 24 hoặc 52 tuần.
Tác dụng phụ thường gặp nhất là nhiễm trùng đường tiết niệu.
Nhìn chung, dữ liệu về độ an toàn của Glyxambi tương tự dữ liệu về độ an toàn của từng thuốc thành phần (empagliflozin và linagliptin).
Các tác dụng phụ của Glyxambi trình bày dưới đây, dựa trên các dữ liệu về độ an toàn của empagliflozin và linagliptin đơn trị liệu, và cũng đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng và theo dõi sau khi đưa thuốc ra thị trường. Không có thêm các tác dụng phụ được xác định với Glyxambi so với từng thuốc thành phần. Các tần suất được xác định rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến (≥ 1/100 đến < 1/10), không phổ biến (≥ 1/1.000 đến < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000), hoặc rất hiếm gặp (< 1/10.000) và không biết (không thể ước tính từ các dữ liệu sẵn có).
Nhiễm khuẩn và nhiễm kí sinh trùng:
Rối loạn hệ miễn dịch:
Rối loạn chuyển hoá và dinh dưỡng:
Các rối loạn mạch:
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất:
Rối loạn tiêu hóa:
Rối loạn da và mô dưới da:
Rối loạn thận và hệ tiết niệu:
Xét nghiệm:
