Thuốc Atorpa-E 40/10 Apimed phòng ngừa bệnh tim mạch và tăng cholesterol máu (3 vỉ x 10 viên)

Thành phần của Thuốc Atorpa-E 40/10

Công dụng của Thuốc Atorpa-E 40/10

Chỉ định

Thuốc Atorpa-E chỉ định trong các trường hợp sau:

Phòng ngừa bệnh tim mạch:

Atorpa-E được chỉ định để giảm nguy cơ các biến cố tim mạch ở những bệnh nhân bệnh động mạch vành (CHD) và tiền sử hội chứng mạch vành cấp tính (ACS), hoặc trước đó có hoặc không được điều trị bằng statin.

Tăng cholesterol máu:

Atorpa-E được chỉ định như một liệu pháp hỗ trợ cho bệnh nhân người lớn có tăng cholesterol máu nguyên phát (dị hợp tử có tính chất gia đình và không có tính chất gia đình) hoặc rối loạn lipid máu hỗn hợp khi sử dụng sản phẩm phối hợp thích hợp cho:

Bệnh nhân không đáp ứng điều trị với statin đơn độc.

Bệnh nhân đã được điều trị bằng statin và ezetimibe.

Tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình (HoFH):

Atorpa-E được chỉ định như một liệu pháp hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng ở bệnh nhân HoFH. Bệnh nhân cũng có thể sử dụng các phương pháp điều trị bổ sung (ví dụ: Lọc bỏ LDL).

Dược lực học

Nhóm dược lý: Thuốc trị rối loạn lipid máu

Mā ATC: CIOBA05

Cholesterol huyết tương được tạo thành từ hấp thu từ ruột và tổng hợp nội sinh. Atorpa-E chứa ezetimibe và atorvastatin, hai thành phần làm giảm lipid với cơ chế tác dụng bổ sung.

Atorpa-E làm giảm cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), triglycerid (TG) và cholesterol lipoprotein mật độ thấp (không HDL-C) và làm tăng HDL-C thông qua ức chế kép sự hấp thu và tổng hợp cholesterol.

Ezetimibe

Ezetimibe ức chế hấp thu cholesterol từ ruột. Ezetimibe có tác dụng khi dùng đường uống và có cơ chế tác dụng khác với những thuốc giảm cholesterol của các nhóm khác (như các statin, các thuốc ức chế tiết acid mật [resin], các dẫn xuất acid fibric, và các stanol có nguồn gốc thực vật).

Phân tử đích của ezetimibe là phân tử vận chuyển sterol, Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPCILI), chịu trách nhiệm hấp thu cholesterol và phytosterol từ ruột.

Ezetimibe khu trú tại bờ bàn chải thành ruột non và ức chế hấp thu cholesterol, dẫn đến giảm vận chuyển cholesterol từ ruột vào gan; các statin làm giảm tổng hợp cholesterol ở gan và hai cơ chế riêng biệt này bổ sung cho nhau cùng làm giảm cholesterol.

Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 2 tuần trên 18 bệnh nhân tăng cholesterol máu, ezetimibe ức chế hấp thu cholesterol ở ruột khoảng 54% so với placebo.

Một loạt nghiên cứu tiền lâm sàng đã được tiến hành để xác định sự ức chế hấp thu cholesterol chọn lọc của ezetimibe.

Ezetimibe ức chế hấp thu [¹⁴C] - cholesterol mà không ảnh hưởng tới hấp thu triglycerid, các acid béo, acid mật, progesteron, ethinyl estradiol, hoặc các vitamin A và D tan trong mỡ.

Atorvastatin

Atorvastatin là một chất ức chế chọn lọc và cạnh tranh HMG-CoA reductase, enzym giới hạn tốc độ có vai trò trong việc biến đổi 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A thành mevabonat, một tiền chất của các sterol bao gồm cả cholesterol. Các triglycerid và cholesterol trong gan được kết hợp với lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) và được giải phóng vào huyết tương để phân phối đến các mô ngoại biên.

Lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) được tạo ra từ VLDL và bị dị hóa chủ yếu thông qua các thụ thể có ái lực cao đối với LDL (thụ thể LDL).

Atorvastatin làm giảm nồng độ cholesterol và lipoprotein huyết thanh bằng cách ức chế HMG-CoA reductasc và sau đó là quá trình sinh tổng hợp cholesterol tại gan và làm tăng số lượng các thụ thể LDL trong gan trên bề mặt tế bào, giúp tăng cường hấp thu và dị hóa LDL.

Atorvastatin làm giảm sự tạo thành LDL và số lượng các tiêu phân LDL. Atorvastatin tạo ra sự gia tăng hoàn toàn và bền vững trong hoạt động của thụ thể LDL cùng với sự thay đổi có lợi về chất lượng của các hạt LDL tuần hoàn.

Atorvastatin có hiệu quả trong việc làm giảm LDL-C ở bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình kiểu đồng hợp từ, đối tượng bệnh nhân mà thưởng không đáp ứng với các thuốc hạ lipid.

Thuốc cũng có tác dụng đối với bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình kiểu dị hợp tử, tăng cholesterol máu không có tính gia đình, và tăng lipid máu hỗn hợp, kể cả bệnh nhân đái tháo đường không phụ thuộc insulin.

Dược động học

Hấp thu

Ezetimibe

Sau khi uống, Ezetimibe được hấp thu nhanh và liên hợp mạnh thành chất có tác dụng dược học phenolic glucoronid (ezetimibe - glucoronid). Nồng độ huyết tương tối đa trung bình (Cmax) xuất hiện khoảng 1 đến 2 giờ đối với ezetimibe-glucoronid và 4 đến 12 giờ đối với ezetimibe.

Không xác định được sinh khả dụng tuyệt đối của ezetimibe do hoạt chất này không tan trong dung môi để tiêm.

Dùng cùng thức ăn (bữa ăn nhiều chất béo hoặc không chất béo) không ảnh hưởng tới sinh khả dụng đường uống của czetimibe khi dùng viên czetimibe 10 mg.

Atorvastatin

Atorvastatin được hấp thụ nhanh chóng sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) đạt được trong vòng 1 đến 2 giờ. Mức độ hấp thụ tăng tương ứng với liều Atorvastatin.

Sau khi uống, viên nén bao phim Atorvastatin có sinh khả dụng đạt 95% đến 99% so với dung dịch uống. Sinh khả dụng tuyệt đối của Atorvastatin đạt xấp xỉ 12% và sinh khả dụng toàn thân của hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase đạt xấp xỉ 30%. Sinh khả dụng toàn thân thấp là do thanh thải trước khi hấp thu toàn thân trong niêm mạc đường tiêu hóa và/ hoặc sự chuyển hóa ban đầu ở gan.

Phân bố

Ezetimibe

Ezetimibe và Ezetimibe - glucoronid liên kết với protein huyết tương người tương ứng 99,7% và 88 - 92%.

Atorvastatin

Thể tích phân bố trung bình của Atorvastatin đạt xấp xỉ 381 lít Có >98% Atorvastatin gắn kết với các protein huyết tương.

Chuyển hóa

Ezetimibe

Ezetimibe được chuyển hóa cơ bản ở ruột non và gan nhờ liên hợp với glucoronid (phản ứng giai đoạn II) và sau đó bài tiết qua mật.

Đã thấy chuyển hóa oxy hóa tối thiểu (phản ứng giai đoạn 1) ở tất cả các loài nghiên cứu.

Ezetimibe và ezetimibe - glucoronid là thành phần chuyển hóa chính của thuốc xác định được trong huyết tương, chiếm tương ứng khoảng 10 đến 20% và 80 đến 90% tổng số thuốc trong huyết tương.

Ezetimibe và ezetimibe - glucoronid được đào thải khỏi huyết tương chậm với dấu hiệu tái sử dụng đáng kể ở ruột gan. Nửa đời thải trừ của czetimibe và ezetimibe - glucoronid khoảng 22 giờ.

Atorvastatin

Atorvastatin được chuyển hóa bởi cytochrom P450 3A4 thành các dẫn xuất ortho và parahydroxylat hóa và các sản phẩm beta-oxy hóa khác nhau. Các sản phẩm này còn được tiếp tục chuyển hóa thông qua quá trình glucuronid hóa.

Trong in vitro, tác dụng ức chế HMG-CoA reductase của chất chuyển hóa ortho và parahydroxylat hóa tương đương với atorvastatin. Khoảng 70% hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase là của các chất chuyển hóa có hoạt tính.

Thải trừ

Ezetimibe

Ở người, sau khi uống “C-ezetimibe (20 mg), czetimibe toàn phần chiếm khoảng 93% tổng hoạt chất đánh dấu phóng xạ trong huyết tương. Đã tìm thấy tương ứng 78% và 11% hoạt chất đánh dấu phóng xạ trong phân và nước tiểu thu được trong 10 ngày. Sau 48 giờ, không thấy hoạt chất đánh dấu phóng xạ trong huyết tương.

Atorvastatin

Atorvastatin được thải trừ chủ yếu qua mật sau quá trình chuyển hóa trong gan và/ hoặc ngoài gan. Tuy nhiên, Atorvastatin không tham gia đáng kể vào vòng tuần hoàn gan ruột. Thời gian bán thải trung bình của atorva 1 trong huyết tương xấp xỉ 14 giờ. Thời gian bản thải của hoạt động ức chế HMG-CoA reductase khoảng 20 đến 30 giờ do sự tham gia của các chất chuyển hóa có hoạt tính.

Các đối tượng đặc biệt

Trẻ em

Ezetimibe:

• Sự hấp thu và chuyển hóa của ezetimibe tương tự nhau giữa trẻ em và thanh thiếu niên (10 đến 18 tuổi) và người lớn. Dựa trên liều lượng ezetimibe, không thấy có sự khác biệt về dược động học giữa thanh thiếu niên và người lớn. Không có dữ liệu về được động học ở trẻ em dưới 10 tuổi.

• Kinh nghiệm lâm sàng với trẻ em và thanh thiếu niên (từ 9 đến 17 tuổi) được giới hạn ở những bệnh nhân bị tăng cholesterol mẫu đồng hợp tử gia đình (HoFH) hoặc sitosterolemia.

Atorvastatin:

• Thanh thải đường uống biểu kiến của atorvastatin ở trẻ em tương tự như ở người lớn khi so sánh theo khối lượng cơ thể.

• Mức giảm phù hợp về nồng độ LDL-C và cholesterol toàn phần đã quan sát được trên khắp khoảng tiếp xúc của atorvastatin và o-hydroxyatorvastatin.

Người cao tuổi

Ezetimibe:

• Nồng độ huyết tương của ezetimibe toàn phần ở người cao tuổi (265 tuổi) cao hơn khoảng 2 lần so với người trẻ tuổi (18 đến 45 tuổi).

• Giảm LDL-C và dữ liệu an toàn ở người cao tuổi là tương đương người trẻ tuổi dùng ezetimibe.

Atorvastatin:

• Nồng độ Atorvastatin và các chất chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương cao hơn ở người già khỏe mạnh so với người trẻ tuổi trong khi các tác dụng đối với lipid thì tương tự như ở bệnh nhân trẻ tuổi.

Suy gan

Ezetimibe:

• Sau một liều duy nhất 10 mg ezetimibe, điện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của ezetimibe toàn phần tăng khoảng 1,7 lần ở bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm Child-Pugh 5 hoặc 6) so với người khỏe mạnh.

• Trong một nghiên cứu đa liều, kéo dài 14 ngày (10 mg mỗi ngày) ở những bệnh nhân suy gan vừa (điểm Child-Pugh từ 7 đến 9), AUC trung bình của tổng lượng ezetimibe tăng khoảng 4 lần vào ngày 1 và ngày 14 so với người khỏe mạnh.

• Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ. Không nên dùng czetimibe cho những bệnh nhân suy gan vừa đến nặng (điểm Child-Pugh > 9), do chưa biết ảnh hưởng của tăng nồng độ ezetimibe toàn thân ở những bệnh nhân này.

Atorvastatin:

• Nồng độ trong huyết tương của atorvastatin và các chất chuyển hóa có hoạt tính tăng đáng kể (Cmax tăng xấp xỉ 16 lần và AUC tăng xấp xỉ 11 lần) ở bệnh nhân mắc bệnh gan mãn tính do rượu (Child-Pugh nhóm B).

Suy thận

Ezetimibe:

• Sau một liều duy nhất 10 mg Ezetimibe ở những bệnh nhân suy gan nặng (n = 8; trung bình CrCl ≤ 30ml/ phút 1,73 m), AUC trung bình của Ezetimibe toàn phần tăng khoảng 1,5 lần so với người

• khỏe mạnh (n = 9).

• Một bệnh nhân trong nghiên cứu này (sau ghép thận và dùng nhiều thuốc, kể cả ciclosporin) có nồng độ toàn thân của ezetimibe toản phẩm cao gấp 12 lần.

Atorvastatin:

• Suy thận không ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết tương hoặc tác động đối với lipid của atorvastatin và các chất chuyển hóa có hoạt tính.

Giới tính

Ezetimibe:

• Nồng độ huyết tương của ezetimibe toàn phần ở nữ giới cao hơn một chút (<20%) so với nam giới.

• Mức giảm LDL-C và dữ liệu an toàn là tương đương giữa nam giới và nữ giới điều trị bằng ezetimibe.

Atorvastatin

• Nồng độ Atorvastatin và các chất chuyển hóa có hoạt tính ở nữ giới khác với ở nam giới (nữ giới: Cmax cao hơn xấp xỉ 20% và AUC thấp hơn xấp xỉ 10%).

• Những khác biệt này không có ý nghĩa lâm sàng đáng kể, dẫn đến không có khác biệt có ý nghĩa về mặt lâm sàng trong tác dụng đối với lipid giữa nam giới và nữ giới.

Hiện tượng đa hình SLOC1B1

Atorvastatin:

• Sự hấp thu tại gan của tất cả các chất ức chế HMG-CoA reductase bao gồm cả Atorvastatin liên quan đến chất vận chuyển OATPIB1.

• Ở bệnh nhân đa hình SLOCIB1, có nguy cơ gia tăng tiếp xúc với Atorvastatin, có thể dẫn đến tăng nguy cơ tiêu cơ vân (xem phần Cảnh báo).

• Hiện tượng đa hình trong mã hóa gen OATPIB1 (SLCO1B1 4.521CC) có liên quan đến mức tiếp xúc của Atorvastatin (AUC) cao hơn gấp 2,4 lần so với ở các đối tượng không có kiểu gen biển thể này (c.521TT).

• Sự hấp thu tại gan bị suy giảm do di truyền của atorvastatin cũng có thể xảy ra ở những bệnh nhân này. Kết quả của sự ảnh hưởng này vẫn chưa được biết.

Cách dùng Thuốc Atorpa-E 40/10

Cách dùng

Thuốc Atorpa-E được dùng đường uống. Uống một liều duy nhất trong ngày, trong hoặc sau bữa ăn.

Liều dùng

Liều dùng thuốc Atorpa-E điều trị tăng cholesterol máu và/ hoặc bệnh nhân động mạch vành (có tiền sử hội chứng mạch vành cấp tính):

• Bệnh nhân nên có chế độ ăn kiêng lipid thích hợp và nên tiếp tục chế độ ăn này trong thời gian điều trị với thuốc Atorpa-E.

• Liều lượng của Atorpa-E là 10/ 10 mg/ ngày đến 80/ 10 mg/ ngày. Không phải tất cả các liều đều có sẵn. Liều thường dùng là 10/ 10 mg/ lần/ ngày.

• Khi bắt đầu điều trị với Atorpa-E hoặc trong trường hợp điều chỉnh liều, nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C), các yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành và đáp ứng của bệnh nhân đối với liệu pháp hạ cholesterol thông thường sẽ được xem xét.

• Liều dùng nên được cụ thể hóa cho từng bệnh nhân dựa trên hiệu quả của các xét nghiệm cũng như đáp ứng với liệu pháp hạ lipid đang sử dụng. Khi cần điều chỉnh liều lượng, cần tuân thủ khoảng cách ít nhất 4 tuần.

Bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp từ gia đình (HoFH):

• Liều đề nghị cho những bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình là ATORPA- E 10/10 mg/ ngày hoặc 80/ 10 mg/ ngày. ATORPA- E nên sử dụng bổ trợ cho các phương pháp điều trị giảm lipid máu khác (như lọc bỏ LDL) ở những bệnh nhân này hoặc nếu những điều trị này không có sẵn.

Kết hợp Atorpa-E với các thuốc khác:

• Nên dùng Atorpa-E trước 22 giờ hoặc sau 24 giờ sau khi dùng thuốc hấp thụ acid mật.

• Ở những bệnh nhân dùng thuốc kháng virus viêm gan C có chứa elbasvir hoặc grazoprevir đồng thời với ATORPA- E, liều ATORPA- E không được vượt quá 20/ 10 mg/ ngày.

Dùng thuốc Atorpa-E cho các đối tượng đặc biệt:

Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi.

Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của Atorpa-E ở trẻ em chưa được chứng minh.

Suy gan: Nên thận trọng khi sử dụng Atorpa-E ở những bệnh nhân suy gan. Atorpa-E chống chỉ định ở những bệnh nhân bị bệnh gan hoạt động.

Suy thận: Không cần phải điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Làm gì khi quá liều?

Trong trường hợp quá liều, điều trị triệu chứng và có thể sử dụng các biện pháp bổ sung như theo dõi chức năng gan và CPK huyết thanh.

Ezetimibe

Trong các nghiên cứu lâm sàng, ezetimibe liều 50 mg/ ngày dùng đến 14 ngày ở 15 đối tượng khỏe mạnh hoặc liều 40 mg/ ngày dùng đến 56 ngày ở 18 bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát, nói chung, đều được dung nạp tốt. Chỉ có vài báo cáo về trường hợp dùng thuốc quá liều và phân lớn đều không kèm theo tác dụng bất lợi.

Các tác dụng bất lợi được báo cáo khi dùng thuốc quá liều đều không nghiêm trọng. Ở động vật, không quan sát thấy độc tính sau khi uống liều duy nhất 5000 mg/ kg ở chuột và 3000 mg/ kg ở chó.

Atorvastatin

Do Atorvastatin gắn kết mạnh với protein huyết tương, nên thẩm tách máu khó có khả năng làm tăng đáng kể độ thanh thải của Atorvastatin.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu quên uống một liều thuốc, người bệnh uống ngay khi nhớ. Tuy nhiên, nếu gần thời gian uống liều tiếp theo thì bỏ qua liều đã quên. Không uống gấp đôi liều để bù liều đã quên.

Không có yêu cầu đặc biệt về xử lý thuốc sau khi sử dụng.

Tác dụng phụ

Các nhóm phân loại tần suất được quy ước định nghĩa như sau: Rất thường gặp (> 1/10), thường gặp (> 1/100 tới < 1/10), ít gặp (> 1/1.000 tới < 1/100), hiếm gặp (> 1/10.000 tới < 1/1.000), rất hiếm gặp (< 1/10.000).

Các thông số sinh học:

Trong nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát, nồng độ transaminase trong huyết thanh tăng lên đáng kể (ALT và/ hoặc ASAT23 x ULN, liên tiếp) là 0,6% ở bệnh nhân điều trị với ATORPA- E. Sự tăng lên này thường không có triệu chứng và không liên quan đến ứ mật, các giá trị tự trở lại bình thường hoặc sau khi ngừng điều trị.

Các tác dụng không mong muốn được báo cáo sau khi atorvastatin/ ezetimibe hoặc atorvastatin, ezetimibe được lưu hành ra thị trường:

• Nhiễm khuẩn và nhiễm trùng: Viêm mũi họng

• Rối loạn máu và hệ thống bạch huyết: Giảm tiểu cầu

• Rối loạn hệ miễn dịch: Quá mẫn, bao gồm sốc phản vệ, phù mạch, phát ban và nổi mày đay

• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Giảm thèm ăn, biếng ăn, tăng đường huyết, hạ đường huyết.

• Rối loạn tâm thần: Ác mộng

• Rối loạn hệ thần kinh: Giảm xúc cảm, mất trí nhớ, đau thần kinh ngoại vi.

• Rối loạn mắt: Mờ mắt, rối loạn thị giác

• ảnh hưởng tai và mê đạo: Ù tai, mất thính lực.

• Rối loạn mạch máu: Tăng huyết áp.

• Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: Ho, đau thanh quản, chảy máu cam.

• Rối loạn tiêu hóa: Viêm tụy, trào ngược dạ dày, ợ hơi, nôn, khô miệng

• Rối loạn gan mật. Viêm gan, sỏi mật, viêm túi mật, ứ mật, suy gan gây tử vong và không tử vong.

• Rối loạn da và mô dưới da: Rụng tóc, phát ban, ngứa, ban đỏ đa dạng, phù mạch, bọng da bao gồm

• hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens - Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc.

• Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Bệnh cơ tiêu cơ vân, đau cổ, sưng khớp, viêm cơ.

• Rối loạn hệ thống sinh sản và tuyến vú: Chứng vú to ở nam giới.

• Rối loạn toàn thân: Đau ngực, đau, phủ ngoại biên, sốt.

• Xét nghiệm: Leukocyturia

• Chấn thương, ngộ độc và các biến chứng. Bệnh về gan, biến chứng do đứt gân

• Các tác dụng không mong muốn sau được báo cáo với một số statin:

  • Rối loạn chức năng tình dục.

  • Các trường hợp đặc biệt của bệnh phổi kẽ, đặc biệt trong thời gian điều trị lâu dài.

  • Đái tháo đường typ 2.

Hướng dẫn cách xử trí ADR: Các ADR nhẹ có thể tự khỏi. Cần theo dõi thật kỹ các tác dụng không mong muốn và điều trị triệu chứng. Phải ngừng thuốc và báo cho bác sĩ hoặc đến bệnh viện ngay lập tức khi có biểu hiện tác dụng không mong muốn nặng.