CHỈ ĐỊNH
Chỉ định điều trị các cơn đau từ trung bình đến nặng.Dược lựcTramadol là thuốc giảm đau trung ương. Ít nhất xảy ra 2 cơ chế, liên kết của chất gốc và chất chuyển hóa hoạt tính (M1) với thụ thể Mu-opioid receptor và ức chế nhẹ tái hấp thu của norepinephrine và serotonin.Paracetamol là 1 loại thuốc giảm đau trung ương khác. Cơ chế và vị trí tác động giảm đau chính xác của nó chưa xác định rõ ràng.Khi đánh giá trên động vật ở phòng thí nghiệm, việc phối hợp tramadol và paracetamol cho thấy chúng có tác dụng hợp lực.Dược động họcTính chất chungTramadol được dùng ở dạng racemic, cả dạng tả tuyền và hữu tuyền của cả tramadol và M1 đều được tìm thấy trong hệ tuần hoàn. Thông tin về dược động học của tramadol và paracetamol trong huyết tương sau khi uống 1 viên được đưa ra ở Bảng 1.Tramadol hấp thu chậm hơn nhưng có thời gian bán thải dài hơn so với paracetamol. Sau khi uống 1 liều đơn viên phối hợp tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) nồng độ lớn nhất trong huyết tương của (+)-Tramadol/(-)-Tramadol là 64,3/55,5 ng/ml đạt được sau 1,8 giờ và của paracetamol là 4,2 ng/ml sau 0,9 giờ. Thời gian bán thải t1/2 trung bình của [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] là 5,1/4,7 giờ và của paracetamol là 2,5 giờ.Hấp thuSinh khả dụng hoàn toàn trung bình của tramadol hydrochloride khoảng 75% sau khi uống 100 mg tramadol. Nồng độ đỉnh trong huyết tương tính trung bình của racemic tramadol và M1 đạt được ở khoảng 2 và 3 giờ sau khi người lớn khỏe mạnh uống 2 viên.Hấp thu của paracetamol sau khi uống xảy ra nhanh, gần như hoàn toàn và ở ruột non. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của paracetamol đạt được trong vòng 1 giờ và không bị ảnh hưởng khi uống cùng tramadol.Ảnh hưởng của thức ănUống thuốc cùng với thức ăn không có sự thay đổi nào về nồng độ đỉnh trong huyết tương hay mức độ hấp thu của tramadol hoặc paracetamol, vì thế có thể uống thuốc mà không phải phụ thuộc vào bữa ăn.Phân bốThể tích phân bố của tramadol sau khi tiêm tĩnh mạch liều 100 mg trên nam và nữ tương ứng là 2,6 và 2,9 L/kg. Khoảng 20% tramadol liên kết với protein trong huyết tương.Paracetamol được phân bố rộng, hầu hết trên các mô của cơ thể trừ mô mỡ. Thể tích phân bố khoảng 0,9 L/kg. Một tỷ lệ nhỏ (khoảng 20%) paracetamol liên kết với protein.Chuyển hóaĐo nồng độ trong huyết tương của tramadol và chất chuyển hóa của nó M1 sau khi các tình nguyện viên uống thuuosc không khác nhau so với khi chỉ uống 1 mình tramadol.Khoảng 30% thuốc được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không thay đổi, trong khi đó khoảng 60% thuốc được thải trừ dưới dạng các chất chuyển hóa. Cách chuyển hóa chủ yếu là khử nhóm methyl ở vị trí N- và O- hoặc kết hợp với glucoronide hay sulfate ở gan.Tramadol được chuyển hóa bằng nhiều cách, trong đó có cả CYP2D6. Paracetamol được chuyển hóa chủ yếu ở gan bằng cơ chế động học bậc thứ nhất và theo 3 cách riêng biệt:a) kết hợp với glucoronideb) kết hợp với sulfatec) oxy hóa thông qua enzyme cytochrome P450Thải trừTramadol và chất chuyển hóa của nó thải trừ chủ yếu qua thận. Thời gian bán thải của racemic tramadol và M1 tương ứng khoảng 6 và 7 giờ. Thời gian bán thải của racemic tramadol từ khoảng 6 giờ tăng lên 7 giờ khi dùng tăng thêm liều. Thời gian bán thải của paracetamol khoảng 2 đến 3 giờ ở người lớn, ngắn hơn một ít ở trẻ em và dài hơn một ít ở bệnh nhân xơ gan và trẻ sơ sinh. Paracetamol được thải trừ khỏi cơ thể chủ yếu bằng cách kết hợp với glucoronide và sulfat tùy thuộc vào liều uống. Dưới 9% paracetamol được thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu.
Ðau vừa đến đau nặng, đau sau chẩn đoán hay phẫu thuật.
Paracetamol được dùng rộng rãi trong điều trị các chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa.* Giảm đau:Paracetamol được dùng giảm đau tạm thời trong điều trị chứng đau nhẹ và vừa:đau đầu,đau răng,đau bụng kinh... Thuốc có hiệu quả nhất là giảm đau cường độ thấp có nguồn gốc không phải nội tạng.Paracetamol không có tác dụng trị thấp khớp.Paracetamol là thuốc thay thế salicylat (được ưa thích ở người bệnh chống chỉ định hoặc không dung nạp salicylat) để giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt.* Hạ sốt:Paracetamol thường được dùng để giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, khi sốt có thể có hại hoặc khi hạ sốt nói chung không đặc hiệu, không ảnh hưởng đến tiến trình của bệnh cơ bản và có thể che lấp tình trạng bệnh của người bệnh.
THÔNG TIN CHUNG
Hướng dẫn sử dụng
Chỉ định
Paracetamol được dùng rộng rãi trong điều trị các chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa.
Ðau: Paracetamol được dùng giảm đau tạm thời trong điều trị chứng đau nhẹ và vừa. Thuốc có hiệu quả nhất là làm giảm đau cường độ thấp có nguồn gốc không phải nội tạng. Paracetamol không có tác dụng trị thấp khớp. Paracetamol là thuốc thay thế Salicylat (được ưa thích ở người bệnh chống chỉ định hoặc không dung nạp Salicylat) để giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt.
Sốt: Paracetamol thường được dùng để giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, khi sốt có thể có hại hoặc khi hạ sốt, người bệnh sẽ dễ chịu hơn. Tuy vậy, liệu pháp hạ sốt nói chung không đặc hiệu, không ảnh hưởng đến tiến trình của bệnh cơ bản, và có thể che lấp tình trạng bệnh của người bệnh.
Chống chỉ định
Cảnh báo
Liều Paracetamol lớn hơn liều khuyến cáo là độc hại cho gan và có thể dẫn đến tổn thương gan nghiêm trọng.
Tiềm năng gây tổn hại cho gan của Paracetamol tăng lên khi nó được kết hợp với rượu hoặc ma túy vì chúng cũng gây hại cho gan.
*Lưu ý: Tác dụng có thể khác nhau tuỳ cơ địa của người dùng.
Tác dụng phụ
Nếu bạn gặp bất kỳ triệu chứng nào sau đây, ngừng uống Acetaminophen và gọi bác sĩ hoặc đến các cơ sở y tế ngay lập tức: đỏ, bong tróc hoặc phồng rộp da; phát ban; nổi mề đay; ngứa; sưng mặt, cổ họng, lưỡi, môi, mắt, tay, chân, mắt cá chân, hoặc cẳng chân; khàn tiếng; khó thở hoặc nuốt.
Tương tác
Uống dài ngày liều cao Paracetamol làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của Coumarin và dẫn chất Indandion. Tác dụng này có vẻ ít hoặc không quan trọng về lâm sàng, nên Paracetamol được ưa dùng hơn Salicylat khi cần giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt cho người bệnh đang dùng Coumarin hoặc dẫn chất Indandion.
Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh dùng đồng thời Phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.
Uống rượu quá nhiều và dài ngày có thể làm tăng nguy cơ Paracetamol gây độc cho gan.
Thuốc chống co giật (gồm Phenytoin, Barbiturat, Carbamazepin) gây cảm ứng enzym ở Microsom thể gan, có thể làm tăng tính độc hại gan của Paracetamol do tăng chuyển hóa thuốc thành những chất độc hại với gan. Ngoài ra, dùng đồng thời Isoniazid với Paracetamol cũng có thể dẫn đến tăng nguy cơ độc tính với gan, nhưng chưa xác định được cơ chế chính xác của tương tác này. Nguy cơ Paracetamol gây độc tính gan gia tăng đáng kể ở người bệnh uống liều Paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc Isoniazid. Thường không cần giảm liều ở người bệnh dùng đồng thời liều điều trị Paracetamol và thuốc chống co giật; tuy vậy, người bệnh phải hạn chế tự dùng Paracetamol khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc Isoniazid.
Bảo quản
Giữ thuốc trong hộp kín, ngoài tầm với của trẻ em.
Bảo quản ở nhiệt độ phòng, nơi khô ráo, tránh ánh sáng trực tiếp.
Quá liều
1. Biểu hiện
Nhiễm độc Paracetamol có thể do dùng một liều độc duy nhất, hoặc do uống lặp lại liều lớn Paracetamol (ví dụ, 7,5 - 10 g mỗi ngày, trong 1 - 2 ngày), hoặc do uống thuốc dài ngày. Hoại tử gan phụ thuộc liều là tác dụng độc cấp tính nghiêm trọng nhất do quá liều và có thể gây tử vong.
Buồn nôn, nôn, và đau bụng thường xảy ra trong vòng 2 - 3 giờ sau khi uống liều độc của thuốc. Methemoglobin - máu, dẫn đến chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay là một dấu hiệu đặc trưng nhiễm độc cấp tính dẫn chất P - Aminophenol; một lượng nhỏ Sulfhemoglobin cũng có thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng tạo Methemoglobin dễ hơn người lớn sau khi uống Paracetamol.
Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể có kích thích hệ thần kinh trung ương, kích động, và mê sảng. Tiếp theo có thể là ức chế hệ thần kinh trung ương; sững sờ, hạ thân nhiệt; mệt lả; thở nhanh, nông; mạch nhanh, yếu, không đều; huyết áp thấp; và suy tuần hoàn. Trụy mạch do giảm oxy huyết tương đối và do tác dụng ức chế trung tâm, tác dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn. Sốc có thể xảy ra nếu giãn mạch nhiều. Cơn co giật ngẹt thở gây tử vong có thể xảy ra. Thường hôn mê xảy ra trước khi chết đột ngột hoặc sau vài ngày hôn mê.
Dấu hiệu lâm sàng thương tổn gan trở nên rõ rệt trong vòng 2 đến 4 ngày sau khi uống liều độc. Aminotransferase huyết tương tăng (đôi khi tăng rất cao) và nồng độ Bilirubin trong huyết tương cũng có thể tăng; thêm nữa, khi thương tổn gan lan rộng, thời gian Prothrombin kéo dài. Có thể 10% người bệnh bị ngộ độc không được điều trị đặc hiệu đã có thương tổn gan nghiêm trọng; trong số đó 10% đến 20% cuối cùng chết vì suy gan. Suy thận cấp cũng xảy ra ở một số người bệnh. Sinh thiết gan phát hiện hoại tử trung tâm tiểu thùy trừ vùng quanh tĩnh mạch cửa. Ở những trường hợp không tử vong, thương tổn gan phục hồi sau nhiều tuần hoặc nhiều tháng.
2. Ðiều trị
Chẩn đoán sớm rất quan trọng trong điều trị quá liều Paracetamol. Có những phương pháp xác định nhanh nồng độ thuốc trong huyết tương. Tuy vậy, không được trì hoãn điều trị trong khi chờ kết quả xét nghiệm nếu bệnh sử gợi ý là quá liều nặng. Khi nhiễm độc nặng, điều quan trọng là phải điều trị hỗ trợ tích cực. Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi uống.
Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất Sulfhydryl, có lẽ tác động một phần do bổ sung dự trữ Glutathion ở gan.
N - Acetylcystein có tác dụng khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Phải cho thuốc ngay lập tức nếu chưa đến 36 giờ kể từ khi uống Paracetamol. Ðiều trị với N - Acetylcystein có hiệu quả hơn khi cho thuốc trong thời gian dưới 10 giờ sau khi uống Paracetamol. Khi cho uống, hòa loãng dung dịch N - Acetylcystein với nước hoặc đồ uống không có rượu để đạt dung dịch 5% và phải uống trong vòng 1 giờ sau khi pha. Cho uống N - Acetylcystein với liều đầu tiên là 140 mg/kg, sau đó cho tiếp 17 liều nữa, mỗi liều 70 mg/kg cách nhau 4 giờ một lần. Chấm dứt điều trị nếu xét nghiệm Paracetamol trong huyết tương cho thấy nguy cơ độc hại gan thấp.
Tác dụng không mong muốn của N - Acetylcystein gồm ban da (gồm cả mày đay, không yêu cầu phải ngừng thuốc), buồn nôn, nôn, ỉa chảy, và phản ứng kiểu phản vệ.
Nếu không có N - Acetylcystein, có thể dùng Methionin (xem chuyên luận Methionin). Ngoài ra có thể dùng than hoạt và/hoặc thuốc tẩy muối, chúng có khả năng làm giảm hấp thụ Paracetamol.
Dược lý cơ chế
Paracetamol (Acetaminophen hay N - Acetyl - P - Aminophenol) là chất chuyển hóa có hoạt tính của Phenacetin, là thuốc giảm đau - hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế Aspirin; tuy vậy, khác với Aspirin, Paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm. Với liều ngang nhau tính theo gam, Paracetamol có tác dụng giảm đau và hạ sốt tương tự như Aspirin.
Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên.
Paracetamol, với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng acid - base, không gây kích ứng, xước hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng Salicylat, vì Paracetamol không tác dụng trên Cyclooxygenase toàn thân, chỉ tác động đến Cyclooxygenase/Prostaglandin của hệ thần kinh trung ương. Paracetamol không có tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu.
Khi dùng quá liều Paracetamol một chất chuyển hóa là N - Acetyl - Benzoquinonimin gây độc nặng cho gan. Liều bình thường, Paracetamol dung nạp tốt, không có nhiều tác dụng phụ của Aspirin. Tuy vậy, quá liều cấp tính (trên 10 g) làm thương tổn gan gây chết người, và những vụ ngộ độc và tự vẫn bằng Paracetamol đã tăng lên một cách đáng lo ngại trong những năm gần đây. Ngoài ra, nhiều người trong đó có cả thầy thuốc, dường như không biết tác dụng chống viêm kém của Paracetamol.
Dược động học
Hấp thu: Paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Thức ăn có thể làm viên nén giải phóng kéo dài Paracetamol chậm được hấp thu một phần và thức ăn giàu Carbon Hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của Paracetamol. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi uống với liều điều trị.Phân bố: Paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể. Khoảng 25% Paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương.
Thải trừ: Nửa đời huyết tương của Paracetamol là 1,25 - 3 giờ, có thể kéo dài với liều gây độc hoặc ở người bệnh có thương tổn gan. Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90 đến 100% thuốc trong nước tiểu trong ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên hợp trong gan với acid Glucuronic (khoảng 60%), acid Sulfuric (khoảng 35%) hoặc Cystein (khoảng 3%); cũng phát hiện thấy một lượng nhỏ những chất chuyển hóa Hydroxyl - hoá và khử Acetyl. Trẻ nhỏ ít khả năng Glucuro liên hợp với thuốc hơn so với người lớn. Paracetamol bị N - Hydroxyl hóa bởi Cytochrom P450 để tạo nên N - Acetyl - Benzoquinonimin, một chất trung gian có tính phản ứng cao. Chất chuyển hóa này bình thường phản ứng với các nhóm Sulfhydryl trong Glutathion và như vậy bị khử hoạt tính. Tuy nhiên, nếu uống liều cao Paracetamol, chất chuyển hóa này được tạo thành với lượng đủ để làm cạn kiệt Glutathion của gan; trong tình trạng đó, phản ứng của nó với nhóm Sulfhydryl của protein gan tăng lên, có thể dẫn đến hoại tử gan.
Lưu ý
Paracetamol tương đối không độc với liều điều trị. Ðôi khi có những phản ứng da gồm ban dát sần ngứa và mày đay; những phản ứng mẫn cảm khác gồm phù thanh quản, phù mạch, và những phản ứng kiểu phản vệ có thể ít khi xảy ra. Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, và giảm toàn thể huyết cầu đã xảy ra với việc sử dụng những dẫn chất P - Aminophenol, đặc biệt khi dùng kéo dài các liều lớn. Giảm bạch cầu trung tính và ban xuất huyết giảm tiểu cầu đã xảy ra khi dùng Paracetamol. Hiếm gặp mất bạch cầu hạt ở người bệnh dùng Paracetamol.
Người bị Phenylceton - niệu (nghĩa là, thiếu hụt gen xác định tình trạng của Phenylalanin Hydroxylase) và người phải hạn chế lượng Phenylalanin đưa vào cơ thể phải được cảnh báo là một số chế phẩm Paracetamol chứa Aspartam, sẽ chuyển hóa trong dạ dày - ruột thành Phenylalanin sau khi uống.
Một số dạng thuốc Paracetamol có trên thị trường chứa Sulfit có thể gây phản ứng kiểu dị ứng, gồm cả phản vệ và những cơn hen đe dọa tính mạng hoặc ít nghiêm trọng hơn ở một số người quá mẫn. Không biết rõ tỷ lệ chung về quá mẫn với Sulfit trong dân chúng nói chung, nhưng chắc là thấp; sự quá mẫn như vậy có vẻ thường gặp ở người bệnh hen nhiều hơn ở người không hen.
Phải dùng Paracetamol thận trọng ở người bệnh có thiếu máu từ trước, vì chứng xanh tím có thể không biểu lộ rõ, mặc dù có những nồng độ cao nguy hiểm của Methemoglobin trong máu.
Uống nhiều rượu có thể gây tăng độc tính với gan của Paracetamol; nên tránh hoặc hạn chế uống rượu.
Thời kỳ mang thai: Chưa xác định được tính an toàn của Paracetamol dùng khi thai nghén liên quan đến tác dụng không mong muốn có thể có đối với phát triển thai. Do đó, chỉ nên dùng Paracetamol ở người mang thai khi thật cần.
Thời kỳ cho con bú: Nghiên cứu ở người mẹ dùng Paracetamol sau khi đẻ cho con bú, không thấy có tác dụng không mong muốn ở trẻ nhỏ bú mẹ.
