Thuốc Evasif V-245mg Santa điều trị viêm gan B mạn tính (30 viên)

Thành phần của Thuốc Evasif V-245mg

Công dụng của Thuốc Evasif V-245mg

Chỉ định

Thuốc Evasif 245mg được chỉ định dùng trong trường hợp sau:

• Evasif 245mg được chỉ định để điều trị bệnh viêm gan B mạn tính ở người lớn.

• Evasif 245mg được chỉ định phối hợp với các thuốc kháng retrovirus trong điều trị nhiễm HIV - 1 ở người trưởng thành trên 18 tuổi.

Dược lực học

Cơ chế tác dụng

Tenofovir disoproxil fumarat là dạng muối fumarat của tiền chất tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil được hấp thu và chuyển thành hoạt chất tenofovir, là một chất đồng đẳng nucleosid monophosphat (nucleotid). Dưới xúc tác của các enzym trong tế bào qua hai phản ứng phosphoryl hóa ở cả các tế bào lympho T không hoạt động và đã được hoạt hóa tenofovir chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính, tenofovir diphosphat.

Tenofovir diphosphat có thời gian bán thải khoảng 10 giờ trong tế bào đã hoạt hóa và khoảng 50 giờ trong tế bào không hoạt hóa đối với các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC). Tenofovir diphosphat ức chế enzym polymerase của virus bằng cách cạnh tranh trực tiếp vào chất nền tự nhiên deoxyribonucleotid và kết thúc chuỗi ADN sau khi kết hợp vào ADN.

Tenofovir diphosphat là chất ức chế yếu các polymerase nội tế bào α, β, và γ với hằng số ức chế động học (Ki) đối với polymerase α ADN người (5,2 µmol/l) lớn gấp > 200 lần và đối với polymerase β và γ ADN người (tương ứng là 81,7 và 59,9 µmol/l) lớn gấp > 3000 lần, so với Ki của nó đối với enzym sao chép ngược HIV - 1 (0,02 µmol/l).

Trong các phép định lượng in vitro, ở các nồng độ cao tới 300 µmol/l, tenofovir không thể hiện tác dụng nào đến quá trình tổng hợp ADN của ty thể hoặc quá trình sản xuất acid lactic.

Các tác dụng dược lý học

Tenofovir có hoạt tính kháng virus in vitro đối với các retrovirus và hepadnavirus.

• HIV - 1: Nồng độ ức chế 50% (IC50) của tenofovir đối với chủng HIV - 1HIB hoang dại nuôi trong phòng thí nghiệm là 1 – 6 µmol/l ở dòng tế bào lympho và đối với chủng HIV - 1 phân nhóm B phân lập từ PBMC là 1,1 µmol/l. Tenofovir cũng có hoạt tính chống lại HIV-1 phân nhóm A, C, D, E, F, G và O và chống lại HIVBaL chủ yếu ở các tế bào đơn nhân/đại thực bào. Tenofovir thể hiện hoạt tính in vitro kháng HIV -2, với IC50 là 4,9 µmol/l ở các tế bào MT - 4 và kháng virus viêm gan B, với IC50 là 1,1 µmol/l đối với các tế bào HepG2 2.2.15.

Trong khoảng nồng độ gấp hai lần IC50 cho chủng hoang dại, tenofovir vẫn duy trì hoạt tính chống lại HIV - 1 tái tổ hợp có các đột biến gây đề kháng với didanosin (L74V), với zalcitabin (T69D), và kháng đa nucleosid (phức hợp Q151M).

Hoạt tính của tenofovir đối với các chủng HIV - 1 mang các đột biến liên quan tới zidovudin dường như tùy thuộc vào dạng và số lượng của các đột biến này. Khi có đột biến T215Y, đã thấy nồng độ IC50 tăng gấp đôi. Trong 10 mẫu có các đột biến đa dạng liên quan tới zidovudin (trung bình 3,4), đã xuất hiện nồng độ 1C50 tăng gấp 3,7 lần ( khoảng từ 0,8 đến 8,4).

HIV - 1 đề kháng với nhiều nucleosid mang 2 đột biến T69S đã giảm nhạy cảm với tenofovir (IC50 > 10 lần). Tenofovir thể hiện hoạt tính đầy đủ chống lại các chủng HIV - 1 đề kháng với chất ức chế enzym sao chép ngược không phải nucleosid mang các đột biến K103N hoặc Y181C. Kháng chéo với các đột biến gây đề kháng chất ức chế protease khó xảy ra do các enzym của virus có đích khác nhau.

Người ta đã chọn lọc được trong ống nghiệm các chủng HIV - 1 có độ nhạy cảm với tenofovir giảm từ 3 đến 4 lần và mang đột biến K65R ở enzym sao chép ngược. Đột biến K65R cũng có thể là chọn lọc đối với zalcitabin, didanosin, abacavir và lamivudin, và làm giảm độ nhạy với zalcitabin, didanosin, abacavir và lamivudin (tương ứng là 14, 4, 3 và 25 lần).

Không nên dùng tenofovir disoproxil fumarat cho các bệnh nhân đã điều trị kháng retrovirus mà nhiễm chủng virus có mang đột biến K65R.

• Đối với virus viêm gan B: Hoạt tính kháng virus in vitro của tenofovir đã được đánh giá trong dòng tế bào HepG 222.15. Nồng độ tenofovir cần thiết để ức chế 50% là 0,14 – 1,5 µmol/lít, nồng độ gây độc tế bào là > 100 µgam/lít. Tenofovir diphosphat với giá trị Ki (hằng số ức chế động học) 0,18 mmol/lít ức chế sự tái tổ hợp enzym HBV polymerase. Trong nghiên cứu in vitro, kết hợp tenofovir với các dược phẩm chống sao chép ngược nucleosid của virus viêm gan B như: Lamivudin, telbivudin, emtricitabin và entecavir có tác dụng hiệp đồng đã được báo cáo.

Dược động học

Tenofovir disoproxil fumarat là một tiền chất dạng ester tan được trong nước và trong cơ thể nhanh chóng chuyển thành tenofovir và formaldehyd.

Trong tế bào, tenofovir được chuyển thành tenofovir monophosphat và thành chất có hoạt tính tenofovir diphosphat.

Dược động học của tenofovir không phụ thuộc vào liều của tenofovir disoproxil fumarat trong khoảng liều từ 75 đến 600mg và không bị ảnh hưởng khi dùng liều lặp lại ở bất kỳ mức liều nào.

Hấp thu

Sau khi cho bệnh nhân nhiễm HIV uống tenofovir disoproxil fumarat, tenofovir disoproxil fumarat được hấp thu nhanh chóng và chuyển thành tenofovir. Khi uống vào bữa ăn, các liều tenofovir disoproxil fumarat cho các giá trị trung bình nồng độ tenofovir (%CV) Cmax, AUC0 - ∞ và Cmin tương ứng là 326 (36,6%) ng/ml, 3,324 (41,2%) ng.giờ/ml và 64,4 (39,4%) ng/ml.

Các nồng độ tenofovir tối đa trong huyết thanh đạt được trong vòng 1 giờ sau khi uống lúc đói và 2 giờ sau khi uống kèm thức ăn. Sinh khả dụng đường uống của tenofovir từ tenofovir disoproxil fumarat ở bệnh nhân uống lúc đói là khoảng 25%. Việc uống tenofovir disoproxil fumarat với bữa ăn nhiều chất béo có ảnh hưởng tới sinh khả dụng đường uống của thuốc, trong đó AUC của tenofovir tăng khoảng 40% và Cmax tăng khoảng 14%.

Khi bệnh nhân được uống liều tenofovir disoproxil fumarat đầu tiên vào lúc đã ăn no, giá trị Cmax trong huyết thanh trung bình nằm trong khoảng từ 213 đến 375 ng/ ml. Tuy nhiên, uống tenofovir disoproxil fumarat cùng bữa ăn nhẹ không ảnh hưởng đáng kể tới dược động học của tenofovir.

Phân bố

Sau khi truyền tĩnh mạch, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của tenofovir được ước tính khoảng 800 ml/kg. Sau khi uống tenofovir disoproxil fumarat, tenofovir được phân bố chủ yếu ở các mô, với nồng độ cao nhất là ở thận, gan và đường ruột (theo các nghiên cứu tiền lâm sàng). Trong ống nghiệm, mức độ gắn kết với protein huyết tương hoặc huyết thanh tương ứng là dưới 0,7 và 7,2%, với nồng độ tenofovir nằm trong khoảng từ 0,01 đến 25 µg/ml.

Chuyển hóa

Các nghiên cứu in vitro đã xác định rằng cả tenofovir disoproxil fumarat lẫn tenofovir đều không chuyển hóa qua hệ enzym CYP450. Hơn nữa, ở nồng độ cao hơn đáng kể (gấp khoảng 300 lần) so với nồng độ đạt được trên lâm sàng, tenofovir không ức chế sự chuyển hóa thuốc trong ống nghiệm mà có xúc tác là các đồng phân CYP450 chính liên quan đến chuyển dạng sinh học của thuốc ở người (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 hoặc CYP1A1/2).

Ở nồng độ 100 µg/ml, tenofovir disoproxil fumarat không ảnh hưởng tới bất kỳ loại CYP450 nào, trừ CYP1A1/2, trong đó có sự giảm nhẹ (6%) nhưng có ý nghĩa thống kê về chuyển hóa chất nền của CYP1A1/2. Dựa trên các số liệu này thì không có khả năng xuất hiện tương tác đáng kể về mặt lâm sàng giữa tenofovir disoproxil fumarat và các thuốc chuyển hóa nhờ hệ thống CYP450.

Thải trừ

Tenofovir được thải trừ chủ yếu qua thận bằng cả con đường lọc thận và qua hệ thống vận chuyển chủ động ở ống thận với khoảng 70 – 80% liều truyền tĩnh mạch được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Độ thanh thải toàn bộ ước tính khoảng 230 ml/giờ/kg (khoảng 300 ml/phút).

Độ thanh thải qua thận ước tính là khoảng 160 ml/giờ/kg (khoảng 210 ml/phút), cao hơn nhiều so với tốc độ lọc ở cầu thận. Điều này chỉ ra rằng bài tiết chủ động qua ống thận đóng vai trò quan trọng trong quá trình thải trừ tenofovir. Thời gian bán thải của tenofovir sau khi uống là khoảng 12 – 18 giờ.

Cách dùng Thuốc Evasif V-245mg

Nên khởi đầu điều trị với bác sỹ có kinh nghiệm điều trị virus viêm gan B hoặc HIV.

Cách dùng

Uống thuốc vào sau khi ăn. Trường hợp bệnh nhân khó nuốt viên thuốc thì có thể hòa tan với ít nhất 100 ml nước lọc, nước cam hoặc nước nho rồi uống.

Liều dùng

Người lớn

Liều khuyến cáo là 1 viên/ lần/ngày.

Suy thận

Tenofovir được thải trừ qua thận và nồng độ phơi nhiễm của tenofovir tăng lên ở những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm. Các dữ liệu lâm sàng đã chỉ ra rằng, dùng 1 viên tenofovir disoproxil fumarat mỗi ngày cho bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50 – 80 ml/phút). Trường hợp bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 50 ml/phút thì khoảng cách giữa 2 lần dùng thuốc phải được điều chỉnh như chi tiết dưới đây.

Những khuyến cáo về khoảng cách giữa 2 lần dùng thuốc dựa trên những dữ liệu còn hạn chế và có thể không tối ưu. Tính an toàn và hiệu quả của những khuyến cáo điều chỉnh khoảng cách giữa các lần dùng thuốc còn chưa được đánh giá trên lâm sàng. Do đó, cần theo dõi chặt chẽ đáp ứng lâm sàng vớii việc điều trị và chức năng thận ở những bệnh nhân này.

* Tính theo thể trọng lý tưởng.

** Thường mỗi tuần một lần, giả định là 3 lần thẩm tách một tuần với thời gian khoảng 4 giờ cho mỗi lần thẩm tách, hoặc sau tổng thời gian thẩm tách là 12 giờ.

Không có khuyến cáo về liều dùng đối với bệnh nhân không được thẩm tách có độ thanh thải creatinin < 10 ml/phút.

Làm gì khi dùng quá liều?

Trong trường hợp quá liều, cần theo dõi các dấu hiệu ngộ độc và áp dụng điều trị hỗ trợ tiêu chuẩn.

Tenofovir có thể được loại bỏ bởi thẩm tách máu, thanh thải thẩm tách máu trung bình của tenofovir là 134 ml/phút. Thanh thải của tenofovir bởi thẩm tách màng bụng chưa được xác định.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu bệnh nhân quên 1 liều Evasif 245mg trong vòng 12 giờ kể từ thời điểm phải dùng thuốc, bệnh nhân nên dùng bù liều Evasif 245mg càng sớm càng tốt và tiếp tục liều sau đó như bình thường. Nếu bệnh nhân quên 1 liều Evasif 245mg sau hơn 12 giờ và gần đến thời điểm dùng liều tiếp theo, bệnh nhân không nên dùng bù liều quên và chỉ cần dùng liều tiếp theo như bình thường.

Nếu bệnh nhân nôn mửa trong vòng 1 giờ sau khi uống Evasif 245mg, cần dùng thêm 1 viên thuốc nữa. Nếu bệnh nhân nôn mửa sau nhiều hơn 1 giờ dùng Evasif 245mg, họ không cần uống thêm một liều nữa.

Tác dụng phụ

Khi sử dụng thuốc Evasif 245mg, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Các tác dụng phụ nghi ngờ có liên quan tới việc điều trị được liệt kê dưới đây theo hệ thống các cơ quan trong cơ thể và tần suất. Các tần suất được xác định là rất hay gặp (>1/10), thường gặp (>1/100, <1/10), không thường gặp (>1/1000, <1/100), hiếm gặp (>1/10000, <1000), rất hiếm gặp (<10000) bao gồm cả những báo cáo riêng lẻ.

Đối với điều trị HIV – 1

Đánh giá về tác dụng phụ được dựa trên kinh nghiệm sử dụng thuốc sau khi đưa ra thị trường và trong hai nghiên cứu trên 653 bệnh nhân đã điều trị kháng retrovirus từ trước đang dừng tenofovir disoproxil fumarat (n = 443) hoặc placebo (n = 210) trong phác đồ kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác trong 24 tuần, và một nghiên cứu mù đôi có đối chứng so sánh trên 600 bệnh nhân sử dụng thuốc kháng retrovirus lần đầu được điều trị bằng tenofovir disoproxil 245mg (dưới dạng fumarat) (n = 299) hoặc stavudin (n = 301) kết hợp với lamivudin và efavirenz trong 144 tuần.

Khoảng một phần ba số bệnh nhân được coi là gặp các tác dụng ngoại ý trong quá trình điều trị bằng tenofovir disoproxil fumarat kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Những phản ứng này thường là các triệu chứng đường tiêu hóa mức độ nhẹ tới trung bình.

Các rối loạn thần kinh

• Rất hay gặp: Chóng mặt.

Các rối loạn đường tiêu hóa

• Rất hay gặp: Tiêu chảy, buồn nôn, nôn.

• Hay gặp: Đầy hơi.

• Khoảng 1% bệnh nhân điều trị bằng tenofovir disoproxil fumarat phải ngừng điều trị do các triệu chứng đường tiêu hóa.

• Các phác đồ kết hợp kháng retrovirus thường kèm theo các rối loạn chuyển hóa như: Tăng triglycerid máu, tăng cholesterol máu, kháng insulin, tăng glucose máu và tăng lactat máu.

• Các phác đồ kết hợp kháng retrovirus thường kèm theo tình trạng tái phân bố mỡ trong cơ thể (hội chứng loạn dưỡng mỡ) ở bệnh nhân HIV bao gồm: Giảm mỡ ngoại vi và dưới da mặt, tăng mỡ nội tạng và bụng, phì đại ngực và tích mỡ vùng cổ lưng (gù trâu).

• Trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng kéo dài 144 tuần trên các bệnh nhân dùng thuốc kháng retrovirus lần đầu so sánh tenofovir disoproxil fumarat với stavudin trong phác đồ kết họp với lamivudin và efavirenz, những bệnh nhân dùng tenofovir disoproxil có tỷ lệ mắc hội chứng loạn dưỡng mỡ thấp hơn đáng kể so với những bệnh nhân dùng stavudin. Nhóm dùng tenofovir disoproxil fumarat cũng có mức tăng trung bình thấp hơn đáng kể về các chỉ số triglycerid lúc đói và tổng lượng cholesterol so với nhóm kia.

• Ở bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch nặng tại thời điểm sử dụng phác đồ phối hợp thuốc chống retrovirus (CART), phản ứng viêm có hoặc không có triệu chứng với các tác nhân gây bệnh cơ hội có thể xuất hiện.

• Đặc biệt, ở những bệnh nhân bị nhiễm HIV hoặc điều trị kết hợp với kháng retrovirus, nguy cơ hoại tử xương đã được báo cáo.

Đối với điều trị virus viêm gan B

Đánh giá về tác dụng phụ được dựa trên kinh nghiệm sử dụng thuốc sau khi đưa ra thị trường và trong hai nghiên cứu trên 641 bệnh nhân viêm gan B mạn tính hoặc xơ gan còn bù dùng tenofovir disoproxil fumarat 245mg (n = 426) mỗi ngày hoặc uống adefovir dipivoxil 10mg (n = 215) mỗi ngày trong 48 tuần.

Các rối loạn đường tiêu hóa

• Thường gặp: Buồn nôn.

Rối loạn hệ thống miễn dịch

• Rất hiếm gặp: Phản ứng dị ứng.

Các rối loạn chuyển hoá và dinh dưỡng

• Rất hay gặp: Giảm phosphat máu.

• Hiếm: Nhiễm acid lactic.

Các rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

• Rất hiếm: Khó thở.

Bệnh đường tiêu hóa

• Thường gặp: Tăng nồng độ amylase.

• Hiếm gặp: Viêm tụy.

• Rất hiếm gặp: Đau dạ dày.

Các rối loạn gan mật

• Hiếm: Tăng enzym gan (AST, ALT, GGT).

• Rất hiếm: Viêm gan.

Rối loạn ở da và dưới da

• Hiếm gặp: Phát ban.

Các rối loạn cơ xương và mô liên kết

• Không rõ: Bệnh lý cơ, nhuyễn xương (cả hai đều liên quan tới bệnh lý ống lượn gần).

Các rối loạn thận – tiết niệu

• Hiếm: Suy thận, suy thận cấp, bệnh thận ở ống lượn gần (bao gồm hội chứng Fanconi), tăng creatinin.

• Rất hiếm: Hoại tử ống thận cấp.

• Có cả những báo cáo hậu mãi về viêm thận và đái tháo nhạt có nguyên nhân từ thận.

Những rối loạn chung và tình trạng tại nơi dùng thuốc

• Rất hiếm: Suy nhược.